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Jul 16, 2023

Les microparticules déclenchent l'expansion de Treg pour guérir les souris atteintes de sclérose en plaques

Bien qu'il n'existe aucun remède contre la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune, la

Bien qu'il n'y ait pas de remède contre la sclérose en plaques (SEP), une maladie auto-immune, les résultats d'une nouvelle étude menée par des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont mis en évidence le potentiel thérapeutique d'une approche prometteuse qui peut inverser - et dans de nombreux cas, atténuer complètement - la SEP- comme les symptômes chez la souris. La stratégie, testée dans un modèle murin de SEP, exploite des microparticules biodégradables (MP) chargées de rapamycine, un médicament immunosuppresseur, et fonctionnalisées avec des molécules immunomodulatrices, pour créer des MP tolérogènes (Tol-MP) qui soutiennent l'expansion des lymphocytes T régulateurs ( Tregs).

"Nous avons développé une méthode pour" faire basculer l'équilibre "des lymphocytes T atteignant le système nerveux central, des effecteurs aux lymphocytes T régulateurs, ou Tregs, qui modulent le système immunitaire et se sont avérés capables de prévenir les réactions auto-immunes", a déclaré Giorgio Raimondi, PhD. , directeur associé du laboratoire de recherche sur l'allotransplantation composite vascularisée et professeur adjoint de chirurgie plastique et reconstructive à la Johns Hopkins University School of Medicine. Raimondi est co-auteur principal de l'article publié par l'équipe dans Science Advances, qui s'intitule "Les particules bio-ingénieries étendent les cellules T régulatrices spécifiques de la myéline et inversent l'autoréactivité dans un modèle murin de sclérose en plaques".

Les chiffres de l'Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux cités par l'équipe de Johns Hopkins suggèrent que près de trois millions de personnes dans le monde, dont près d'un tiers aux États-Unis, vivent avec la sclérose en plaques, une maladie neurologique invalidante dans laquelle le système immunitaire du corps attaque par erreur les nerfs. transmettre des informations au système nerveux central. Bien que rarement fatale, la SEP peut entraîner des incapacités à long terme et altérer les mouvements, le contrôle musculaire, la vision et la cognition.

Pour une raison inconnue chez les personnes atteintes de SEP, certaines des premières lignes de défense de l'organisme contre les envahisseurs étrangers - les cellules immunitaires appelées lymphocytes T CD4+ - ne reconnaissent pas que la myéline, la matière grasse isolante entourant et protégeant les cellules nerveuses, est une partie normale du système humain. Si ces lymphocytes T effecteurs capricieux deviennent dominants, ils peuvent provoquer une inflammation qui endommage ou détruit la gaine de myéline, ce qui peut à son tour perturber ou réduire gravement la transmission des impulsions nerveuses de toutes les parties du corps vers le cerveau.

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie auto-immune qui se développe lorsque les cellules immunitaires autoréactives reconnaissent et attaquent la gaine de myéline protectrice entourant les nerfs du système nerveux central (SNC), provoquant des lésions irréversibles.

des dommages qui peuvent altérer le mouvement, le contrôle musculaire, la vision et la cognition », ont expliqué les auteurs. effets secondaires néfastes des immunosuppresseurs à large base, des thérapies alternatives qui induisent une tolérance immunitaire spécifique envers les auto-antigènes, sans perturber l'activité immunitaire non liée, sont activement explorées », ont poursuivi les auteurs. « Les traitements visent à induire une tolérance pour rééduquer le système immunitaire à reconnaître myéline comme "soi" plutôt que "étranger".

Pour leur étude récemment rapportée, l'équipe a développé des microparticules polymères biodégradables - de minuscules sphères de polymère bio-ingénierie - pour fournir trois agents thérapeutiques clés. L'un est une fusion de la protéine interleukine-2 (IL-2), qui stimule la production et la croissance des lymphocytes T, et un anticorps qui bloque certains sites de liaison sur l'IL-2 pour optimiser ceux qui sont pertinents pour l'expansion des Treg. Une autre est une molécule de classe II du complexe majeur d'histocompatibilité (CMH) avec un peptide de myéline (fragment de protéine) présenté à sa surface pour sélectionner immunologiquement les Tregs spécifiques à la myéline (et donc protecteurs de l'enveloppe des cellules nerveuses) plutôt que d'autres types de cellules T. Le troisième composant est la rapamycine, un médicament immunosuppresseur qui aide à réduire le nombre de lymphocytes T effecteurs.

L'équipe a testé les Tol-MP résultants chez des souris atteintes d'encéphalomyélite auto-immune (EAE), un modèle de SEP humaine. "Nous injectons les microparticules chargées près des tissus lymphatiques pour stimuler la production et la croissance des Tregs et faciliter leur déplacement vers le système nerveux central via le système lymphatique", a expliqué le co-senior de l'étude et auteur correspondant Jordan Green, PhD, directeur du Biomaterials and Drug Delivery Laboratory et professeur de génie biomédical à la Johns Hopkins University School of Medicine. "Les résultats de notre étude ont montré que chez toutes nos souris, les Tregs ont arrêté l'activité auto-immune des effecteurs contre la myéline, empêché d'autres dommages aux nerfs et leur ont donné le temps nécessaire pour récupérer."

Raimondi a en outre noté : "En utilisant cette thérapie sur des souris élevées pour présenter des symptômes modélisant ceux observés chez les humains atteints de SEP, nous avons découvert que nous pouvions améliorer la croissance des Tregs tout en réduisant simultanément le nombre d'effecteurs, entraînant l'inversion des symptômes de type SEP en 100 ans. % des souris, et encore plus excitant, atteignant un rétablissement complet dans 38 % - en d'autres termes, plus d'un tiers ont été guéris de leur maladie." Parallèlement à d'autres études visant à confirmer l'efficacité de leur thérapie potentielle contre la SEP, Raimondi, Green et leurs collègues prévoient d'essayer leur système d'administration de thérapie par microparticules sur d'autres maladies auto-immunes.

Les auteurs ont en outre noté: "Ensemble, notre étude démontre que les Tol-MP sont très prometteurs en tant que traitement préventif et thérapeutique sûr et efficace pour ce modèle murin d'EAE et potentiellement pour la SEP et d'autres maladies auto-immunes… La conception modulaire des Tol-MP permet pour une adaptation facile afin d'élargir des populations spécifiques de Treg pour traiter de nombreuses maladies auto-immunes." Le co-auteur principal Jamie Spangler, PhD, a ajouté : « La première ligne sera une version souris du diabète de type 1. Pour engager et développer des Treg spécifiques aux cellules productrices d'insuline du pancréas endommagées ou menacées par l'activité auto-immune de cette maladie, nous Je vais échanger le peptide de myéline que nous avons utilisé dans la partie MHC-peptide de la thérapie MS avec un de ces cellules." Spangler est directeur du Spangler Lab à la Johns Hopkins University School of Medicine et professeur adjoint de génie biomédical et de génie chimique et biomoléculaire à la Johns Hopkins University Whiting School of Engineering.

"La conviction est qu'en changeant simplement le peptide présenté à chaque fois, nous pouvons cibler notre thérapie pour lutter contre une grande variété de maladies auto-immunes", a commenté Green. "Nous espérons disposer d'une réserve de thérapies potentielles prêtes à l'emploi avant de passer aux études d'innocuité et d'efficacité chez la souris, suivies, espérons-le, d'essais sur l'homme." Et comme les auteurs l'ont conclu, « Parallèlement à la compréhension croissante des cibles antigéniques clés dans les maladies auto-immunes humaines ou le rejet de greffe, nous envisageons une mise en œuvre rapide de dérivés de cette construction dans des scénarios cliniquement pertinents. La thérapie d'activation des lymphocytes T via un produit de particules biodégradables acellulaires prêt à l'emploi aura un grand potentiel pour l'immuno-ingénierie et les immunothérapies de nouvelle génération. »

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