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Oct 24, 2023

Dolutégravir

BMC Maladies Infectieuses

BMC Infectious Diseases volume 23, Numéro d'article : 347 (2023) Citer cet article

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Détails des métriques

Depuis janvier 2017, le schéma thérapeutique antirétroviral de première ligne recommandé au Brésil est l'association à dose fixe de ténofovir plus lamivudine avec dolutégravir (TL + D). Selon la littérature, les mutations associées à la résistance à l'intégrase (INRAM) sont rarement trouvées en cas d'échec virologique au dolutégravir de première intention plus deux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse. Nous avons évalué le profil de résistance génotypique aux antirétroviraux du VIH des patients référés pour le génotypage dans le système de santé publique qui ont échoué au TL + D de première intention après au moins six mois de traitement au plus tard le 31 décembre 2018.

Les séquences Sanger du VIH du gène pol ont été générées à partir du plasma de patients présentant un échec virologique confirmé au TL + D de première ligne dans le système de santé publique brésilien avant le 31 décembre 2018.

Cent treize individus ont été inclus dans l'analyse. Des INRAM majeures ont été détectées chez sept patients (6,19%), quatre avec R263K, un avec G118R, un avec E138A et un avec G140R. Quatre patients avec des INRAM majeures avaient également les mutations K70E et M184V du gène RT. Seize (14,2 %) patients supplémentaires présentaient des INRAM mineurs et cinq (4,42 %) patients présentaient à la fois des INRAM majeurs et mineurs. Treize (11,5 %) patients présentaient également des mutations du gène RT sélectionné par le ténofovir et la lamivudine, dont quatre avec à la fois les mutations K70E et M184V et quatre avec uniquement M184V. Les mutations de l'intégrase L101I et T124A, qui sont dans la voie in vitro de la résistance aux inhibiteurs de l'intégrase, ont été trouvées chez 48 et 19 patients, respectivement. Des mutations non liées à TL + D, donc probables mutations de résistance transmise (TDR), étaient présentes chez 28 patients (24,8%) : 25 (22,1%) aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse, 19 (16,8%) aux inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse , et 6 (5,31 %) aux inhibiteurs de la protéase.

Contrairement aux rapports précédents, nous rapportons une fréquence relativement élevée d'INRAM chez des patients sélectionnés en échec de TL + D de première ligne dans le système de santé publique au Brésil. Les raisons possibles de cet écart comprennent les retards dans la détection de l'échec virologique, les patients sous monothérapie au dolutégravir par inadvertance, le TDR et/ou le sous-type infectieux.

Rapports d'examen par les pairs

Il a été démontré que les schémas thérapeutiques antirétroviraux contenant des inhibiteurs du transfert de brin d'intégrase (INSTI) sont plus efficaces, plus sûrs et moins d'interactions médicamenteuses pour le traitement initial de l'infection par le VIH que les schémas thérapeutiques contenant des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI) ou des inhibiteurs de la protéase ( PI) [1,2,3,4,5,6]. En conséquence, toutes les principales directives de traitement du VIH recommandent actuellement l'inclusion des INSTI dans les schémas thérapeutiques de première ligne.

En 1991, le Brésil est devenu le premier pays à revenu intermédiaire à offrir un accès gratuit et universel à la thérapie antirétrovirale (ART) à toutes les personnes vivant avec le VIH (PVVIH) qui remplissent les conditions requises pour un traitement. Son ministère de la Santé (MoH) met périodiquement à jour les directives élaborées par un groupe consultatif indépendant. Depuis 2014, ces lignes directrices recommandent que toutes les PVVIH soient mises sous traitement quels que soient les symptômes ou le nombre de lymphocytes T CD4+ [7].

Depuis janvier 2017, le schéma thérapeutique de première intention recommandé au Brésil est l'association à dose fixe de ténofovir générique 300 mg plus lamivudine 300 mg, associée à 50 mg de l'INSTI dolutégravir (DTG), un schéma thérapeutique connu sous le nom de TL + D. DTG est une INSTI de deuxième génération avec une barrière génétique élevée à la résistance et peu d'interactions médicamenteuses [8, 9]. De plus, dans les essais cliniques et les programmes de déploiement de santé publique à grande échelle, des mutations du gène de l'intégrase associées à la résistance aux antirétroviraux ont rarement été décrites après échec virologique aux schémas thérapeutiques de première ligne contenant du DTG [2, 9, 10].

Bien que la surveillance de la charge virale soit effectuée à la discrétion du médecin traitant, des mesures à intervalles de moins de six mois sont nécessaires pour que les patients continuent à recevoir des antirétroviraux via le système de santé publique brésilien [7].

En 2001, le programme national de lutte contre le sida du Brésil a créé un réseau national de génotypage (RENAGENO), qui a développé des méthodes et des lignes directrices pour normaliser les tests de résistance dans le système de santé publique [11]. Depuis janvier 2017, tous les tests de résistance dans le système de santé publique au Brésil sont effectués dans un laboratoire central situé à São Paulo (Laboratório Centro de Genomas). Le génotypage avant le traitement au Brésil n'est généralement pas autorisé par le système public, sauf pour les enfants jusqu'à 12 ans, les personnes ayant une séroconversion récente documentée, les personnes ayant un partenaire sexuel infecté par le VIH sous TAR, les femmes enceintes et les patients atteints de tuberculose. Les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraceptifs ont également droit au génotypage avant le traitement.

Selon les directives nationales, tous les patients qui ont eu au moins six mois de TAR et un échec virologique confirmé (une deuxième charge virale détectable au moins quatre semaines après la première) ont droit à un test de résistance génotypique du VIH.

En décembre 2021, environ 410 000 personnes utilisaient du DTG au Brésil, y compris celles qui avaient commencé le DTG comme traitement de première ligne, celles qui étaient passées à un régime contenant du DTG sans avoir connu d'échecs virologiques antérieurs, ou celles qui utilisaient du DTG après un ou plusieurs échecs virologiques (ministère de la Santé du Brésil) [7]. À l'époque, on estimait qu'après six mois de mise en place du DTG de première intention, 91 % des patients avaient une charge virale < 50 copies/mL [12].

Nous présentons ici les résultats de 113 patients en échec du schéma thérapeutique TL + D de première ligne après au moins six mois de traitement et pour lesquels des tests de résistance ont été demandés au laboratoire national de référence au plus tard le 31 décembre 2018.

Il s'agissait d'une évaluation rétrospective des profils de résistance génotypique d'individus présentant un échec virologique confirmé après au moins six mois de TL + D de première ligne pour lesquels des tests de résistance ont été demandés au laboratoire national de référence brésilien avant le 31 décembre 2018. L'échec virologique confirmé a été défini sous la forme de deux charges virales détectables successives à au moins quatre semaines d'intervalle. Des échantillons de plasma du deuxième prélèvement sanguin ont été évalués. Les séquences Sanger des régions de l'intégrase (IN), de la protéase (PR) et de la transcriptase inverse (RT) du gène pol ont été générées comme décrit précédemment [13, 14]. Les mutations de résistance ont été classées selon la liste mise à jour des mutations de résistance aux médicaments 2019 IAS-USA [15]. L'attribution des sous-types a été confirmée par analyse phylogénétique. Les séquences nucléotidiques du VIH ont été soumises à GeneBank, numéros d'accession (en attente).

Cette étude a été approuvée par le comité d'éthique local (# 19220719.7.0000.5505). Le ministère de la Santé brésilien a accordé l'accès aux bases de données nationales pour les PVVIH (protocole n° 25820009249201976, 10 décembre 2019). Cependant, le ministère de la santé brésilien n'a joué aucun rôle dans l'analyse ou l'interprétation des données, et les opinions présentées dans cet article relèvent de l'entière responsabilité des auteurs.

Le ministère de la Santé brésilien dispose de trois grandes bases de données nationales pour les PVVIH. Le premier, SISGENO, dispose des résultats de génotype de tous les patients testés depuis la création de RENAGENO en 2001, y compris les fichiers de séquence FASTA, les charges virales plasmatiques d'ARN VIH correspondantes et les résultats de numération des lymphocytes T CD4 +, qui sont tous automatiquement entrés dans la base de données. . Il contient également des informations sur les schémas thérapeutiques utilisés par ces patients.

La deuxième base de données, SISCEL, comprend tous les comptages de lymphocytes T CD4 + et CD8 + T et les charges virales effectuées dans le système de santé publique brésilien depuis 1996. Ces données sont automatiquement saisies dans la base de données via des interfaces entre l'équipement effectuant les tests de laboratoire et la base de données.

La troisième base de données est nommée SICLOM. Le pharmacien responsable de chaque dispensation de médicaments charge les données au dispensaire local. Le logiciel possède plusieurs contrôles internes qui empêchent la distribution de médicaments et/ou de régimes qui ne sont pas conformes aux directives nationales de TAR. Par exemple, un patient entrant pour la première fois dans le système ne pourra recevoir que TL + D. Des autorisations spéciales sont nécessaires pour dispenser un régime différent, et les justifications et les noms des personnes ayant autorisé la dispense sont clairement indiqués dans le système.

Pour s'assurer que seuls les patients en échec TL + D de première ligne après six mois de traitement ont été inclus dans la présente analyse, plusieurs précautions ont été prises. Nous avons d'abord identifié tous les échecs du traitement TL + D de première intention dans la base de données RENAGENO survenus après juillet 2017. Ensuite, nous avons consulté la base de données SICLOM pour vérifier si chaque individu identifié n'avait pas reçu auparavant de médicaments antirétroviraux. Dans certaines villes, étant donné que la saisie des données dans la base de données SICLOM n'a été entièrement automatisée qu'en 2011, nous avons exclu les patients de ces lieux de l'analyse. S'il y avait des preuves de baisses drastiques de la charge virale plasmatique ou d'augmentations significatives du nombre de lymphocytes T CD4 + dans la base de données SISCEL avant le début de TL + D, ce patient a également été exclu de l'analyse car ces changements pourraient représenter une exposition non documentée aux médicaments antirétroviraux.

Le nettoyage, l'organisation, la description et l'analyse statistique des données ont été effectués à l'aide du langage R et de l'environnement pour le calcul statistique [16] et de ses packages de traitement de données tidyverse [17]. Le test non paramétrique Wilcoxon Rank Sum a analysé les différences de charges virales entre les groupes.

De juillet 2017 à décembre 2018, 113 individus naïfs d'antirétroviraux ayant débuté une TL+D de première intention ont confirmé un échec virologique après au moins six mois de traitement. Ceux qui se sont conformés aux critères d'inclusion ont été identifiés et inclus dans la présente étude. Cette série de patients comprend tous les PVVIH qui ont échoué à la TL + D de première ligne pendant la période d'étude et pour lesquels le médecin traitant a demandé un test de résistance génotypique via le système de santé publique brésilien.

Les caractéristiques démographiques virologiques et immunologiques des patients et les charges virales moyennes du VIH et le nombre de lymphocytes T CD4+ au départ et après l'échec du traitement sont présentés dans les tableaux 1 et 2. Sur les 113 patients, 100 avaient des sexes déclarés. Soixante-treize (73 %) d'entre eux étaient des hommes et 27 (27 %) étaient des femmes. L'âge moyen des patients était de 36,1 ans (sd = 10,77 ans). La charge virale moyenne immédiatement avant le début du traitement (valeur initiale) était de 5,67 log10, tandis que le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ était de 323,2. A l'échec virologique, la charge virale moyenne était de 5,13 log10 alors que le nombre moyen de lymphocytes T CD4+ était de 365,9 (Tableaux 1 et 2).

Cent sept des 113 participants avaient des sous-types de VIH enregistrés pour les gènes de protéase et de transcriptase inverse (six échantillons n'ont pas réussi à générer des produits PCR de protéase et de transcriptase inverse pour le séquençage). Parmi les échantillons qui n'ont pas réussi à générer des produits PCR de protéase et de transcriptase inverse, quatre ont été classés comme sous-type B, un comme C et un comme F, selon le profil d'intégrase. Parmi ceux-ci, 77 (68,1%) étaient de sous-type B, 12 (10,6%) de sous-type C, trois recombinants B/C (2,6%), 12 (10,6%) étaient de sous-type F et trois recombinants B/F (2,6%). Au niveau du gène de l'intégrase, les 113 participants avaient des sous-types enregistrés. Parmi ceux-ci, 80 (70,8 %) étaient de sous-type B, 12 (10,6 %) étaient de sous-type C, quatre recombinants B/C (3,5 %), 15 (13,3 %) de sous-type F et deux étaient recombinants B/F ( 1,8 %).

Des mutations associées à la résistance à l'intégrase ont été détectées chez 25 (22,1 %) participants. Des INRAM majeures ont été détectées chez sept participants (6,19 %) : quatre avec la mutation R263K spécifique au DTG, dont trois appartenaient au clade B et un au clade C du gène de l'intégrase. Parmi les trois autres participants avec des INRAM majeurs, un avait la mutation G118R (clade C), un portait la mutation E138A (clade B) et un portait la mutation G140R (virus recombinant BC). Deux patients avec l'INRAM R263K avaient également les mutations K70E et M184V dans le gène RT.

Dix-huit (15,9 %) personnes supplémentaires ont présenté des INRAM mineures, 15 avec une seule mutation et trois avec deux mutations (M50I + L74I et M50I + G193E). Il est à noter que cinq patients avaient à la fois des INRAM majeurs et mineurs, qui étaient l'association de R263K/R avec M50I/T et L101I/V (échantillon 11, tableau 4), G140R avec G163R (échantillon 15), E138A avec V151A ( échantillon 68), R263K avec E157Q (échantillon 73), R263K/R avec L101I et G149A/G (échantillon 90). Le tableau 3 résume les totaux INRAM à travers l'échantillon, tandis que le tableau 4 montre les mutations pour tous les participants.

Les mutations de l'intégrase L101I et T124A, qui se trouvent dans la voie in vitro de la résistance aux inhibiteurs de l'intégrase [18, 19], ont été trouvées chez 46 (40,7 %) et 22 (19,5 %) participants, respectivement. Ces mutations ont été retrouvées conjointement chez 11 individus (9,7 %).

Treize (11,5 %) participants présentaient des mutations de résistance au ténofovir et/ou à la lamivudine dans le gène RT, dont quatre (3,5 %) avec à la fois les mutations K70E et M184V. Les neuf autres participants ne présentaient que la mutation M184V. Un patient porteur de la mutation M184V présentait également la mutation analogue à la thymidine M41L, qui n'est sélectionnée ni par le ténofovir ni par la lamivudine.

Des mutations de résistance aux médicaments (DRM) non associées à la résistance au ténofovir, à la lamivudine ou au DTG, donc des mutations de résistance aux médicaments éventuellement transmises, ont été détectées chez 28 participants (24,8 %). Ceux-ci comprennent 15 participants (13,3 %) avec des DRM aux inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI), 16 (14,2 %) aux INNTI et 6 (5,3 %) aux IP (tableau 4). De plus, des révertants T215, considérés comme une caractéristique du TDR, ont été trouvés dans quatre échantillons, dont T215D (échantillon 9, tableau 4), T215S (échantillons 33 et 42) et T 215A (échantillon 111).

La charge virale moyenne en cas d'échec de TL + D était de 5,14 log10 copies/mL pour les 88 individus sans INRAM, contre 5,15 log10 copies/mL chez les individus avec n'importe quel INRAM (25 individus, tableau 4). La différence entre la présence ou l'absence d'une intégrase INRAM en fonction de la charge virale VIH n'est pas statistiquement significative (test de Wilcoxon rank-sum, W = 650, p = 0,331). La charge virale moyenne parmi les sept individus avec des INRAM majeures était de 5,17 log10 copies/mL. La différence entre cette valeur et les participants sans INRAM majeure n'est pas non plus statistiquement significative (test de somme des rangs de Wilcoxon, W = 440,5, p = 0,192).

Le nombre moyen de lymphocytes T CD4 + chez les individus en échec TL + D sans INRAM était de 383,06 contre 287,56 chez les individus avec n'importe quel INRAM. Le nombre moyen de lymphocytes T CD4 + était de 237,71 pour les sept individus avec des INRAM majeurs. Ces différences ne sont pas statistiquement significatives (test de somme des rangs de Wilcoxon, W = 236, p = 0,232). Le tableau 4 décrit les caractéristiques des participants avec échec virologique TL + D et INRAM.

Il n'y avait aucune association entre la prévalence de la résistance des trois régions génomiques analysées et le sexe, l'âge, la région géographique ou le sous-type de VIH infectant.

Notamment, dans les essais cliniques d'enregistrement impliquant des patients naïfs de traitement qui ont commencé l'association DTG plus deux INTI, aucun INRAM connu n'a été détecté chez les patients présentant un échec virologique défini par le protocole [1, 3, 4, 5]. De même, la combinaison de DTG et de deux INTI a montré une efficacité élevée chez les patients naïfs d'INSTI prétraités et un très faible risque de développer une résistance acquise aux médicaments en cas d'échec virologique [20]. De plus, il existe un nombre extrêmement limité de rapports anecdotiques sur le développement d'INRAM chez les patients en échec des schémas thérapeutiques de première ligne contenant du DTG dans la pratique clinique [9].

On ne comprend pas entièrement pourquoi la résistance aux médicaments a été si rarement rapportée en cas d'échec virologique lors d'un traitement de première intention par DTG plus deux INTI. Une adhésion ou une non-adhésion presque complète entraînera probablement une suppression virale complète ou le rebond du virus de type sauvage, respectivement. Le séquençage Sanger, la méthode la plus largement utilisée, ne détectera que les variants résistants présents dans ≥ 20 % de la population virale [21, 22]. En revanche, une adhésion partielle ou intermittente peut entraîner des variants minoritaires résistants représentant moins de 20 % de la population virale. Dans cette situation, les virus résistants ne peuvent être détectés que par des techniques de séquençage de nouvelle génération [22], qui ne sont pas utilisées en routine. De plus, les essais cliniques peuvent ne pas prédire l'efficacité des schémas thérapeutiques à base de DTG dans la vie réelle, car la présence de mutations de résistance à l'un des composants des schémas thérapeutiques à l'étude est généralement un critère d'exclusion. La charge virale est également fréquemment surveillée, ce qui permet de changer rapidement de schéma thérapeutique en cas d'échec virologique. Ces deux conditions ne se produisent généralement pas dans la pratique clinique, en particulier dans les milieux à ressources limitées (RLS). Un changement précoce de schéma thérapeutique peut empêcher les variants minoritaires de devenir plus grands que les virus de type sauvage et donc d'être détectés par les tests de résistance de routine. Par conséquent, il n'est pas clair si l'absence de résistance acquise au DTG observée dans les essais cliniques peut être directement extrapolée à la pratique clinique, en particulier dans les contextes où les tests de résistance avant le traitement et la surveillance fréquente de la charge virale ne sont pas systématiquement effectués.

Les essais cliniques évaluant l'efficacité des schémas thérapeutiques à base de DTG ont été principalement réalisés dans des pays à revenu élevé où la plupart des PVVIH sont infectées par le sous-type B du VIH-1 [23, 24]. De plus, la plupart des caractérisations in vitro des mutations associées à la résistance au DTG ont été réalisées exclusivement pour le virus du sous-type B du VIH [25]. Dans le monde, le sous-type B n'est responsable que d'environ 10 % des infections. Le sous-type C, rare dans les pays à revenu élevé, représente 50 % des infections dans le SJSR. Au Brésil, la distribution des sous-types varie considérablement selon la région géographique. Globalement, environ 70 % des individus sont infectés par le sous-type B, qui co-circule avec le sous-type F et avec les formes recombinantes BF (environ 20 %, principalement dans la région du Nord-Est) et les formes recombinantes des sous-types C et C (environ 10 %, principalement dans le sud du pays) [26]. Les formes recombinantes de BF dans le gène de l'intégrase proviennent des sous-types B ou F ou d'une combinaison des deux [27]. Pour le DTG et d'autres INSTI, des différences de sensibilité et de schémas de mutation des virus résistants à travers les sous-types de VIH ont été observées in vitro [25, 28, 29]. De plus, des réponses virologiques plus faibles ont été rapportées pour le sous-type F par rapport au sous-type B pour les personnes traitées avec un INSTI en traitement de première ligne [18, 19]. L'importance de ces différences spécifiques au sous-type dans la détermination du risque d'échec virologique et de résistance acquise au DTG reste à déterminer.

Contrairement aux essais cliniques [2, 9, 10], des INRAM majeures ont été trouvées chez 6,19 % de cet échantillon de 113 patients en échec de TL + D de première ligne dans le système de santé publique au Brésil après au moins six mois de traitement et pour lesquels des tests de résistance ont été demandés au laboratoire national de référence avant le 31 décembre 2018. Néanmoins, il convient de noter que dans les essais cliniques, l'émergence de RAM après échec virologique de première ligne sous INNTI comme l'efavirenz est beaucoup plus élevée, et, en général , jusqu'à 50 % des patients en échec virologique sont porteurs d'INNTI RAM, dont la moitié porte également la mutation M184V [30].

Dans l'étude DOMONO, dans laquelle 95 patients ont été traités pendant 24 semaines par DTG en monothérapie, 8,4 % avaient un échec virologique et 3,2 % avaient des INRAM [31]. Il convient également de supposer que la barrière génétique de TL + D est supérieure à la bithérapie utilisant L + D, puisqu'un patient sur 716 utilisant L + D dans l'étude GEMINI a développé le VIH hébergeant M184V plus R263R / K lors d'un échec virologique par rapport à aucun des 717 patients utilisant TL + D [32]. De même, un patient sur 120 de l'ACTG-A5353 a également développé une mutation M184V et R263K [33]. Bien que nos données ne nous permettent pas de spéculer sur l'émergence d'une résistance à la bithérapie utilisant DTG et un INTI dans la vie réelle, il est concevable que ces schémas puissent entraîner des risques de sélection de RAM plus élevés que ce qui a été observé avec TL + D ici.

Bien que la distribution des sous-types des 113 patients en échec de TL + D de première ligne reflète la distribution des sous-types au Brésil, la petite taille de l'échantillon ne nous permet pas de tirer des conclusions relatives à leur rôle, le cas échéant, dans le développement de la résistance à l'INSTI mutations.

Fait intéressant, la prévalence de deux polymorphismes d'intégrase, L101I et T124A, était plus élevée que celle habituellement observée chez les patients brésiliens naïfs d'intégrase, en particulier la mutation T124A qui avait été précédemment trouvée chez seulement 12 % des patients [14]. Ces deux mutations peuvent être considérées comme des voies de résistance au DTG puisque T124A in vitro émerge au jour 14 de la co-culture et L101I après 70 jours [34]. La présence de L101I et T124A, en association avec la mutation 153F (non présente dans cet échantillon) est associée à une diminution modeste de la sensibilité au DTG (multiplication de 1,9). Nous reconnaissons que l'effet de deux mutations sur la sensibilité du VIH au DTG n'est pas clair et que ces mutations ne sont pas incluses dans les algorithmes d'interprétation de la résistance des INSTI. Cependant, il est concevable que L101I et/ou T124A aient pu être sélectionnés in vivo par des patients en échec TL + D. Néanmoins, les tests de résistance phénotypique dans l'ensemble d'échantillons porteurs de mutations L101I et/ou T124A chez les patients en échec des régimes TL + D peuvent élucider la rôle de ces substitutions dans la diminution de la sensibilité au DTG.

Il a été démontré que des RAM DTG spécifiques, telles que les mutations au codon 263 de l'intégrase, conduisent à des souches avec une fitness extrêmement faible [35] et de faibles charges virales en cas d'échec virologique [20]. Ce n'est pas ce qui a été observé dans la présente étude en vie réelle, où les patients en échec de TL + D de première ligne avec le R263K INRAM avaient des charges virales élevées. Un seul patient porteur du VIH porteur de la mutation R263K présentait une charge virale faible (patient ID 90, charge virale de 1,9 log10). D'autres PVVIH hébergeant le VIH avec cette mutation ont montré des charges virales de 4,6 log10 (patient 11, tableau 4), 5,1 log10 (patient 63, le seul patient porteur d'un seul INRAM) et 5,6 log10 (patient 73). Il a été démontré que lorsque les mutations de résistance aux médicaments s'accumulent au fil du temps, il existe une tendance à la restauration de la forme virale et à l'augmentation de la charge virale [36]. Il est possible que les régions génomiques du VIH liées à la résistance au DTG, comme le 3´PPT [37] que nous n'avons pas étudié, puissent contribuer à restaurer la forme physique du VIH et à augmenter la charge virale en cas d'échec virologique. Des mutations du 3'PPT du VIH-1 chez des patients en échec au dolutégravir au Brésil ont été détectées chez 6 des 51 patients, l'un d'entre eux étant également porteur de la mutation R263K [38]. Fait intéressant, les inhibiteurs de l'intégrase allostérique qui interagissent avec le site non catalytique de l'intégrase du VIH peuvent agir en trois étapes distinctes du cycle de réplication du VIH. Outre le blocage de l'intégration de l'ADNc dans la chromatine humaine, il existe également un effet puissant dans les dernières étapes du cycle de réplication virale, empêchant l'assemblage du virus [39] et un blocage de la transcription inverse dans le cycle de réplication suivant [40]. En ce qui concerne l'inhibition unique de la transcriptase inverse, on peut émettre l'hypothèse que la mutation K70E trouvée chez quatre patients pourrait être un point de repère d'une voie de résistance TL + D. La mutation ténofovir K70E, qui a été trouvée chez quatre patients, est extrêmement rare au Brésil et ailleurs par rapport à la mutation K65R [36, 41].

A noter qu'un patient infecté par une souche recombinante B/C a présenté la mutation G140R récemment décrite, associée à G163R (Tableau 4). La mutation G140R a été décrite pour la première fois chez des macaques recevant du cabotégravir à action prolongée en prophylaxie pré-exposition (PrEP) [42] et chez des patients en échec de traitement par l'association cabotégravir et rilpivirine et porteurs de virus des clades A6/A1 [43]. G140R est considéré comme une mutation peu fréquente, rapportée chez une PVVIH en échec au cabotégravir [44], qui a conduit à une réduction de 6,7 fois de la sensibilité au cabotégravir [43]. Il est donc concevable que cette mutation puisse également être sélectionnée par DTG en cas d'échec virologique, et la confirmation de la résistance phénotypique aux INSTI sur cet isolat serait importante.

Dans la présente étude, le TDR était présent chez un quart des participants qui ont échoué à la TL + D de première ligne. Ceci est significativement plus élevé que celui rapporté précédemment chez les patients naïfs d'ART [26, 27, 45]. La preuve du TDR est la présence de mutations non sélectionnées par TL + D. Comme le montre le tableau 4, les mutations de la protéase D30N (nelfinavir, deux isolats) et M46I (indinavir, quatre isolats) indiquent des chaînes TDR anciennes puisque ces deux IP ont pas été disponible utilisé au Brésil depuis plus d'une décennie. Le même raisonnement s'applique à la mutation T69D sélectionnée par ddI, un médicament qui n'est plus disponible au Brésil depuis longtemps. Des mutations d'analogues de la thymidine ont été détectées dans de nombreux isolats, y compris des révertants de l'AZT tels que T215D, S ou A, une caractéristique du TDR. De plus, des mutations liées à l'éfavirenz et à la névirapine, qui sont, en général, les mutations TDR les plus répandues, ont été fréquemment détectées (tableau 4). Il convient de mentionner que dans les isolats brésiliens non B, la prévalence du TDR peut être sous-estimée car les corrélats génotypiques de la résistance phénotypique peuvent ne pas être simples [46].

Dans certains de ces cas, il est possible que le TDR d'autres composants du schéma thérapeutique puisse jouer un rôle dans les échecs des schémas thérapeutiques de première intention contenant du DTG. Étant donné que de nombreuses mutations associées à la résistance aux médicaments peuvent persister dans le temps [47], le génotypage avant le traitement peut être une méthode très sensible pour détecter le TDR. Cependant, la prévalence de certaines RAM transmises chez les patients naïfs de traitement peut varier dans le temps et exister en tant que populations minoritaires qui ne peuvent être détectées que par séquençage de nouvelle génération (NGS). En fait, il existe des preuves que le TDR présent dans les populations minoritaires de VIH-1 détectées par NGS peut avoir un impact sur la réponse virologique aux schémas thérapeutiques de TAR de première intention si l'observance du traitement est mauvaise [48]. Par conséquent, on peut supposer que le TDR peut contribuer à l'échec du traitement de première ligne avec TL + D, en particulier dans le cadre d'une mauvaise observance. TL + D est un régime à deux pilules. Certaines études indiquent que l'adhésion aux schémas thérapeutiques à une seule pilule est plus élevée qu'à ceux utilisant deux pilules ou plus [49]. Il est concevable que certains patients choisissent de ne prendre qu'un seul des comprimés (DTG), ce qui les place effectivement en monothérapie et favorise donc le choix des INRAM. Fait intéressant, la mutation M184V était présente dans six isolats (tableau 4, cas ID # 11, 16, 25, 73, 57, 81). Il n'est pas possible de déterminer s'il s'agissait de mutations sélectionnées ou transmises. Il convient de noter que dans l'isolat ID #111 du tableau 4, la mutation révertante T215A était également présente. Cependant, bien que M184V soit l'une des mutations émergentes les plus fréquentes dans l'échec virologique, il s'agit d'une mutation rare chez les patients naïfs, probablement parce qu'elle est l'une des rares mutations qui régressent avec le temps sans la pression sélective des antirétroviraux [47]. Néanmoins, il s'agissait d'une mutation essentielle chez ce casuiste, reflétant un échec thérapeutique avec ou sans résistance au DTG.

Au Brésil, le seul INSTI disponible avant décembre 2017 était le raltégravir, et son utilisation de janvier 2009 à 2017 était limitée à un traitement de sauvetage pour les patients présentant une résistance documentée aux IP. Il était le plus souvent utilisé en association avec un ou plusieurs INTI, un IP boosté, avec ou sans étravirine et/ou maraviroc [7]. Par conséquent, il faut s'attendre à des TDR qui incluent des INRAM sélectionnées par le raltégravir. En fait, des mutations et des polymorphismes associés à la résistance au raltégravir, tels que E138A, L74I/M, G163R, V151A/I, T97A et E157Q, étaient présents chez certains patients en échec TL + D [13]. Bien que le génotypage avant le traitement n'ait pas été effectué dans ce groupe de patients, il ne peut être exclu que des mutations et des polymorphismes de résistance associés au raltégravir transmis puissent avoir joué un rôle dans les échecs virologiques. L'exposition au DTG conduit à une sélection supplémentaire de DRM associés au DTG, tels que R263K ou G118R.

La prévalence de la virémie au-dessus de 50 copies/mL dans les essais cliniques utilisant des schémas thérapeutiques à base de DTG pour le traitement de première intention est comprise entre 1 et 3 % aux semaines 24 ou 48 [1,2,3,4,5]. En revanche, dans le «monde réel» au Brésil, jusqu'à 9% des PVVIH débutant TL + D présentent des charges virales > 50 copies/mL aux semaines 24 ou 48 de traitement [12]. En 2017, 70 250 PVVIH ont commencé un TAR au Brésil, 77 % avec TL + D. En 2018, 68 626 ont commencé un TAR, 86 % avec TL + D [7]. En supposant que 9% d'entre eux auraient échoué virologiquement après 6 mois de traitement, plus de 12 000 patients sous TL + D auraient eu droit à un test de génotype. Cependant, nous n'avons pu identifier que 113 tests de génotype qui répondaient aux critères de l'étude. A noter que le laboratoire central effectuait à l'époque en moyenne 1 500 tests génotypiques par mois. On ne sait pas pourquoi si peu de tests provenaient de patients échouant au TL + D de première ligne, mais il est concevable que la perception parmi les médecins traitants que dans la plupart de ces cas, la thérapie de sauvetage réussirait sans la nécessité d'un test de résistance a joué un rôle important. Par conséquent, il est également concevable que le test de génotype n'ait été demandé que pour les patients les plus difficiles à traiter et les moins adhérents en échec TL + D. Ceci, à son tour, représenterait un biais de sélection très important, surestimant peut-être la fréquence réelle de la résistance aux antirétroviraux. parmi toutes les PVVIH en échec de TL + D de première intention. Pourtant, la majorité des PVVIH en échec de TL + D en tant que traitement de première intention dans des contextes réels hébergeront le VIH sans RAM. Par conséquent, les patients en échec virologique avec un schéma thérapeutique contenant du DTG de première intention ne doivent pas être empiriquement suspendus à un schéma thérapeutique de deuxième intention. Au lieu de cela, l'adhésion doit être renforcée et des tests de résistance génotypique doivent être envisagés.

Contrairement à ce qui a été rapporté à la fois dans les essais cliniques et dans la pratique clinique, nous rapportons une fréquence relativement élevée d'INRAM chez les patients en échec du traitement de première intention avec un schéma thérapeutique associé au DTG et deux INTI dans le système de santé publique au Brésil. Les raisons possibles de cet écart comprennent les retards dans la demande de test de génotype, la monothérapie avec DTG par certains patients en raison d'une adhésion sélective inadéquate à la pilule contenant les INTI, le TDR à d'autres composants du régime ou au raltégravir, la sélection de mutations qui sont dans la voie de la résistance aux inhibiteurs de l'intégrase et le sous-type infectant. Compte tenu de leur impact potentiel sur les politiques mondiales de santé publique, ces résultats méritent d'être approfondis.

Toutes les données de cette étude et les scripts R qui l'analysent sont disponibles sur le référentiel OpenScience Foundation Repository Dolutegravir-Associated Resistance Mutations in Brazil (https://doi.org/10.17605/OSF.IO/4QAMZ).

Inhibiteur de transfert de brin d'intégrase

Inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse

Inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse

Inhibiteur de protéase

Traitement antirétroviral

Personnes vivant avec le VIH

ministère de la Santé

Dolutégravir

Association à dose fixe de Ténofovir et de Lamivudine associée au Dolutégravir

Réseau national brésilien de génotypage

Système de contrôle du MoH pour le test de génotype

Système de contrôle du ministère de la Santé pour le test en laboratoire du nombre de cellules T lymphocytaires (CD4 + / CD8 +) et de la charge virale

Système de contrôle du ministère de la Santé pour les médicaments anti-VIH

Mutation associée à la résistance à l'intégrase

Paramètres à ressources limitées

Voie polypurine

Séquençage de nouvelle génération

Clotet B, Feinberg J, van Lunzen J, Khuong-Josses MA, Antinori A, Dumitru I, et al. Dolutégravir une fois par jour versus darunavir plus ritonavir chez des adultes naïfs d'antirétroviraux infectés par le VIH-1 (FLAMINGO) : résultats à 48 semaines de l'étude randomisée en ouvert de phase 3b. Le Lancet. 2014;383(9936):2222–31.

Article CAS Google Scholar

Rossetti B, Fabbiani M, Di Carlo D, Incardona F, Abecasis A, Gomes P, et al. Efficacité des schémas thérapeutiques à base d'inhibiteurs de transfert de brin d'intégrase chez les personnes infectées par le VIH et naïves de traitement : résultats d'une étude européenne multicohorte. J Antimicrob Chemother. 2021;76(9):2394–9.

Article CAS PubMed Google Scholar

Raffi F, Rachlis A, Stellbrink HJ, Hardy WD, Torti C, Orkin C, et al. Dolutégravir une fois par jour versus raltégravir chez des adultes naïfs d'antirétroviraux infectés par le VIH-1 : résultats à 48 semaines de l'étude de non-infériorité SPRING-2, randomisée, en double aveugle. Le Lancet. 2013;381(9868):735–43.

Article CAS Google Scholar

Stellbrink HJ, Reynes J, Lazzarin A, Voronin E, Pulido F, Felizarta F, et al. Dolutégravir chez des adultes infectés par le VIH-1 n'ayant jamais reçu d'antirétroviraux : résultats à 96 semaines d'une étude randomisée de dosage. SIDA. 2013;27(11):1771–8.

Article CAS PubMed Google Scholar

Walmsley SL, Antela A, Clumeck N, Duiculescu D, Eberhard A, Gutiérrez F, et al. Dolutegravir plus Abacavir-Lamivudine pour le traitement de l'infection par le VIH-1. N Engl J Méd. 2013;369(19):1807–18.

Article CAS PubMed Google Scholar

Cruciani M, Parisi SG. Traitement antirétroviral à base de dolutégravir comparé à d'autres schémas thérapeutiques antirétroviraux combinés pour le traitement des patients naïfs infectés par le VIH : une revue systématique et une méta-analyse. PLoS ONE. 2019;14(9):e0222229 De Socio GV, éditeur.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Rapport de suivi clinique du VIH 2021 — Département du VIH/sida, de la tuberculose, des hépatites virales et des infections sexuellement transmissibles. Disponible sur : https://www.gov.br/aids/pt-br/centrais-de-conteudo/publicacoes/2022/internet_relatorio_de_monitoramento_clinico_do_hiv_2021_final_06-07-22_002.pdf/view. Cité le 17 février 2023.

Boffito M, Waters L, Cahn P, Paredes R, Koteff J, Van Wyk J, et al. Perspectives sur la barrière à la résistance au dolutégravir + lamivudine, une thérapie antirétrovirale à deux médicaments pour l'infection par le VIH-1. Rétrovirus AIDS Res Hum. 2020;36(1):13–8.

Article CAS PubMed Google Scholar

Cevik M, Orkin C, Sax PE. Résistance émergente au dolutégravir chez les patients n'ayant jamais reçu d'INSTI sous traitement antirétroviral de première ou de deuxième intention : examen des cas publiés. Ouvrir le forum Infect Dis. 2020;7(6):ofaa202.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Chaves YO, Pereira FR, de Souza Pinheiro R, Batista DRL, de Silva Balieiro AA, de Lacerda MVG, et al. Taux De Détection Élevé Des Mutations De Résistance Aux Médicaments Du VIH Chez Les Patients En Échec De La Thérapie Antirétrovirale Combinée À Manaus Brazil. BioMed Res Int. 2021 ; 2021 : 1–9 Zhang Y, éditeur.

Article Google Scholar

Souza DC, Sucupira MCA, Brindeiro RM, Fernandez JCC, Sabino EC, Inocencio LA, et al. Programme d'assurance qualité externe du réseau brésilien pour le génotypage du VIH-1. J Int AIDS Soc. 2011;21(14):45.

Article Google Scholar

Meireles MV, Pascom ARP, Duarte EC, McFarland W. Efficacité comparative de la thérapie antirétrovirale de première intention : résultats d'une vaste cohorte réelle après la mise en œuvre du dolutégravir. AIDS Lond Engl. 2019;33(10):1663–8.

Article CAS Google Scholar

Sucupira MCA, Caseiro MM, Alves K, Tescarollo G, Janini LM, Sabino EC, et al. Niveaux élevés de mutations génotypiques primaires de résistance aux antirétroviraux et de recombinants B/F à Santos Brésil. Soins aux patients atteints du SIDA MST. 2007;21(2):116–28.

Article PubMed Google Scholar

Mantovani NP, Azevedo RG, Rabelato JT, Sanabani S, Diaz RS, Komninakis SV. Analyse de la résistance transmise au raltegravir et de la pression sélective chez les patients infectés par le VIH-1 sous HAART défaillant à Sao Paulo. Brésil J Clin Microbiol. 2012;50(6):2122–5.

Article CAS PubMed Google Scholar

Wensing AM, Calvez V, Ceccherini-Silberstein F, Charpentier C, Günthard HF, Paredes R, et al. Mise à jour 2019 des mutations de résistance aux médicaments dans le VIH-1. Top Antivir Med. 2019;27(3):111–21.

PubMed PubMed Central Google Scholar

R : Le projet R pour le calcul statistique. Disponible sur : https://www.r-project.org/. Cité le 17 février 2023

Wickham H, Averick M, Bryan J, Chang W, McGowan LD, Francis R, et al. Bienvenue dans le Tidyverse. J Logiciel Open Source. 2019;4(43):1

Article Google Scholar

Cid-Silva P, Margusino-Framiñan L, Balboa-Barreiro V, Martin-Herranz I, Castro-Churches Á, Pernas-Souto B, et al. Réponse initiale au traitement chez les patients infectés par le sous-type F du VIH qui ont commencé un traitement antirétroviral basé sur les inhibiteurs de l'intégrase. SIDA. 2018;32(1):121–5.

Article CAS PubMed Google Scholar

Pernas B, Grandal M, Mena A, Castro-Iglesias A, Cañizares A, Wyles DL, et al. Prévalence élevée du sous-type F chez les personnes nouvellement diagnostiquées du VIH-1 dans le nord-ouest de l'Espagne et preuves d'une réponse au traitement altérée. SIDA. 2014;28(12):1837–40.

Article PubMed Google Scholar

Cahn P, Pozniak AL, Mingrone H, Shuldyakov A, Brites C, Andrade-Villanueva JF, et al. Dolutégravir versus raltégravir chez des adultes infectés par le VIH naïfs d'inhibiteurs de l'intégrase et pré-traités par des antirétroviraux : résultats à la semaine 48 de l'étude SAILING randomisée, en double aveugle et de non-infériorité. Lancet Lond Engl. 2013;382(9893):700–8.

Article CAS Google Scholar

Leitner T, Halapi E, Scarlatti G, Rossi P, Albert J, Fenyö EM, et al. Analyse de populations virales hétérogènes par séquençage direct de l'ADN. Biotechniques. 1993;15(1):120–7.

CAS PubMed Google Scholar

Clutter DS, Zhou S, Varghese V, Rhee SY, Pinsky BA, Jeffrey Fessel W, et al. Prévalence des variants minoritaires résistants aux médicaments chez les personnes infectées par le VIH-1 non traitées avec et celles sans résistance aux médicaments transmise détectée par séquençage Sanger. J Infect Dis. 2017;216(3):387–91.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Hemelaar J, Elangovan R, Yun J, Dickson-Tetteh L, Kirtley S, Gouws-Williams E, et al. Épidémiologie mondiale et régionale des recombinants du VIH-1 en 1990-2015 : une revue systématique et une enquête mondiale. Lancette VIH. 2020;7(11):e772–81.

Article PubMed Google Scholar

Diversité des sous-types de VIH dans le monde. Curr Ouvrez le VIH SIDA. 2019;14(3):153–60.

Article PubMed Google Scholar

Wainberg MA, Brenner BG. L'impact des polymorphismes génétiques du VIH et des différences de sous-types sur l'apparition de la résistance aux médicaments antirétroviraux. Mol Biol Int. 2012;26(2012):1–10.

Article Google Scholar

de MoraesSoares CMP, Vergara TRC, Brites C, Brito JDU, Grinberg G, Caseiro MM, et al. Prévalence de la résistance antirétrovirale transmise du VIH-1 chez les patients débutant un traitement antirétroviral au Brésil : une étude de surveillance utilisant des gouttes de sang séché. J Int AIDS Soc. 2014;17:19042.

Article Google Scholar

Mb A, Lt B, Cc C, da Cm C, Cr A, de St L, et al. Réseau brésilien de surveillance de la résistance aux médicaments contre le VIH (HIV-BresNet) : une enquête auprès d'individus naïfs de traitement. J Int AIDS Soc. 2018;21(3):e25032. Disponible sur : https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29504269/. Cité le 17 février 2023.

Article Google Scholar

Quashie PK, Oliviera M, Veres T, Osman N, Han YS, Hassounah S, et al. Effets différentiels des substitutions de résistance G118R, H51Y et E138K dans différents sous-types d'intégrase du VIH. J Virol. 2015;89(6):3163–75 Doms RW, éditeur.

Article CAS PubMed Google Scholar

Bar-Magen T, Donahue DA, McDonough EI, Kuhl BD, Faltenbacher VH, Xu H, et al. Les enzymes intégrases des sous-types B et C du VIH-1 présentent des schémas différentiels de résistance aux inhibiteurs de l'intégrase dans les dosages biochimiques. SIDA. 2010;24(14):2171–9.

Article CAS PubMed Google Scholar

Riddler SA, Haubrich R, DiRienzo AG, Peeples L, Powderly WG, Klingman KL, et al. Régimes d'épargne de classe pour le traitement initial de l'infection par le VIH-1. N Engl J Méd. 2008;358(20):2095–106.

Article CAS PubMed Google Scholar

Wijting I, Rokx C, Boucher C, van Kampen J, Pas S, de Vries-Sluijs T, et al. Dolutégravir en monothérapie d'entretien pour le VIH (DOMONO) : essai de non-infériorité randomisé de phase 2. Lancette VIH. 2017;4(12):e547–54.

Article PubMed Google Scholar

Cahn P, Sierra Wood J, Up JR, ​​​​Antinori A, Ortiz R, Clarke AE, et al. Efficacité durable sur trois ans du dolutégravir plus lamivudine dans le traitement antirétroviral - adultes naïfs infectés par le VIH-1. SIDA Londres Engl. 2022;36(1):39–48.

Article CAS Google Scholar

Taiwo BO, Zheng L, Stefanescu A, Nyaku A, Bezins B, Wallis CL, et al. ACTG A5353 : Étude pilote sur le dolutégravir plus lamivudine pour le traitement initial des participants infectés par le virus de l'immunodéficience humaine 1 (VIH-1) avec un ARN du VIH-1 < 500 000 copies/mL. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2018;66(11):1689–97.

Article CAS Google Scholar

Kobayashi M, Yoshinaga T, Seki T, Wakasa-Morimoto C, Brown KW, Ferris R, et al. Propriétés antirétrovirales in vitro de S/GSK1349572, un inhibiteur de l'intégrase du VIH de nouvelle génération. Agents antimicrobiens Chemother. 2011;55(2):813–21.

Article CAS PubMed Google Scholar

Mesplède T, Leng J, Pham HT, Liang J, Quan Y, Han Y, et al. La substitution associée à la résistance au dolutégravir R263K diminue progressivement l'intégration du VIH-1. mBio. 2017;8(2):e00157-17.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Munerato P, Sucupira MC, Oliveros MPR, Janini LM, de Souza DF, Pereira AA, et al. Mutations de résistance aux antirétroviraux de type 1 du VIH dans les sous-types B, C et F dans la ville de São Paulo, Brésil. Rétrovirus AIDS Res Hum. 2010;26(3):265–73.

Article CAS PubMed Google Scholar

Wei Y, Sluis-Cremer N. Mutations dans le tractus 3'-polypurine du VIH-1 et résistance aux inhibiteurs de transfert de brins d'intégrase. Agents antimicrobiens Chemother. 2021;65(6):e02432-e2520.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

CROI2022_Affiche_512.pdf. Disponible sur : https://www.croiconference.org/wp-content/uploads/sites/2/posters/2022/CROI2022_Poster_512.pdf. Cité le 17 février 2023

Jurado KA, Wang H, Slaughter A, Feng L, Kessl JJ, Koh Y, et al. La puissance de l'inhibiteur de l'intégrase allostérique est déterminée par l'inhibition de la maturation des particules du VIH-1. Proc Natl Acad Sci US A. 2013;110(21):8690–5.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Balakrishnan M, Yant SR, Tsai L, O'Sullivan C, Bam RA, Tsai A, et al. Les inhibiteurs de l'intégrase du VIH-1 non catalytiques perturbent la maturation du noyau et induisent un blocage de la transcription inverse dans les cellules cibles. PLoS ONE. 2013;8(9):e74163.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Paton NI, Carpenter J, Kityo C, Walimbwa S, Hoppe A, Balyegisawa A, et al. Dolutegravir ou Darunavir en association avec la zidovudine ou le ténofovir pour traiter le VIH. N Engl J Méd. 2021;385(4):330–41.

Article CAS PubMed Google Scholar

Radzio-Basu J, Council O, Cong ME, Ruone S, Newton A, Wei X, et al. Émergence de la résistance aux médicaments chez les macaques ayant reçu du cabotegravir à action prolongée pour la prophylaxie pré-exposition lors d'une infection aiguë par le SHIV. Nat Commun. 2019;10(1):2005.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Jeffrey JL, St Clair M, Wang P, Wang C, Li Z, Beloor J, et al. Impact des séquences d'intégrase des sous-types A6/A1 du VIH-1 sur la puissance in vitro du cabotégravir ou de la rilpivirine. Agents antimicrobiens Chemother. 2022;66(3):e0170221.

Article PubMed Google Scholar

Orkin C, Arasteh K, Górgolas Hernández-Mora M, Pokrovsky V, Overton ET, Girard PM, et al. Cabotégravir et rilpivirine à longue durée d'action après induction orale de l'infection par le VIH-1. N Engl J Méd. 2020;382(12):1124–35.

Article CAS PubMed Google Scholar

Brindeiro RM, Diaz RS, Sabino EC, Morgado MG, Pires IL, Brigido L, et al. Réseau brésilien de surveillance de la résistance aux médicaments contre le VIH (HIV-BResNet) : une enquête auprès des personnes infectées de manière chronique. AIDS Lond Engl. 2003;17(7):1063–9.

Article Google Scholar

Sucupira MCA, Munerato P, Silveira J, Santos AF, Janini LM, Soares MA, et al. Sensibilité phénotypique aux antirétroviraux parmi les souches de VIH de type 1 recombinantes naïves aux antirétroviraux des clades C, F et B/F. Rétrovirus AIDS Res Hum. 2013;29(6):880–6.

Article CAS PubMed Google Scholar

Jain V, Sucupira MC, Bacchetti P, Hartogensis W, Diaz RS, Kallas EG, et al. Persistance différentielle des classes de mutations de résistance aux médicaments du VIH-1 transmises. J Infect Dis. 2011;203(8):1174–81.

Article CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Zoufaly A, Jochum J, Hammerl R, Nassimi N, Raymond Y, Burchard GD, et al. Déterminants de la pharmacorésistance du VIH-1 chez les patients naïfs de traitement et ses implications cliniques dans un programme de traitement antirétroviral au Cameroun. J Int AIDS Soc. 2014;17:19615.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

Altice F, O Evuarherhe, S Shina, G Carter, AC Beaubrun. Adhésion aux régimes de traitement du VIH : revue systématique de la littérature et méta-analyse. Adhésion à la préférence du patient. 2019;13:475–90.

Article PubMed PubMed Central Google Scholar

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Nous remercions Alessandra Bassini pour l'assistance administrative du manuscrit.

Ce travail a été partiellement soutenu par l'Institut national des allergies et des maladies infectieuses des Instituts nationaux de la santé sous le numéro de prix R01AI147330.

Université fédérale de Sao Paulo, Sao Paulo, Brésil

Ricardo Sobhie Diaz, James R. Hunter, Michelle Camargo, Danilo Dias, Juliana Galinskas, Isabela Nassar, Isaac Beard de Lima, Deborah Bellini Caldeira, Maria Cecilia Sucupira et Mauro Schechter

Université fédérale de Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, Brésil

Maurice Schechter

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RD a dirigé le projet, conçu l'étude, conçu les stratégies d'étude en laboratoire (génotypage) et édité le manuscrit ; JH a effectué l'analyse statistique, a commenté et édité les premières versions du manuscrit ; MC a supervisé la mise en œuvre des expériences de laboratoire, mené les expériences de laboratoire, effectué des analyses ; DD a analysé les données ; JG a analysé les données ; IN a analysé les données ; IL a analysé les données ; DC a analysé les données, MCS a supervisé la mise en œuvre des expériences de laboratoire, effectué des analyses, MS a participé à la conception de l'étude, a écrit le manuscrit. Tous les auteurs ont approuvé le manuscrit final.

Correspondance avec Ricardo Sobhie Diaz.

Cette étude a été approuvée par le Comité d'examen éthique de l'Université fédérale de Sao Paulo, Sao Paulo, SP, Brésil (# 19220719.7.0000.5505). Le ministère de la Santé brésilien a accordé l'accès aux bases de données nationales pour les PVVIH (protocole n° 25820009249201976, 10 décembre 2019). Cependant, le ministère de la santé brésilien n'a joué aucun rôle dans l'analyse ou l'interprétation des données, et les opinions présentées dans cet article relèvent de l'entière responsabilité des auteurs. Comme les données ne reliaient pas les résultats de laboratoire à l'identification des PVVIH, le consentement éclairé écrit du patient n'était pas requis par le comité d'examen éthique.

Tous les auteurs ont donné leur accord pour la publication.

RD est un ancien directeur du Laboratório Centro de Genomas, Sao Paulo, Brésil. RD et MS signalent des subventions de recherche, des honoraires pour la participation au conseil consultatif et des conférences de MERCK SHARP et DOME, GILEAD, ViiV, PFIZER et Jansen (tous sans rapport avec le présent travail). Les autres auteurs n'ont aucun conflit d'intérêt à déclarer.

Les autres auteurs n'ont pas d'intérêts concurrents à déclarer.

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Réimpressions et autorisations

Diaz, RS, Hunter, JR, Camargo, M. et al. Mutations de résistance associées au dolutégravir après échec du traitement de première intention au Brésil. BMC Infect Dis 23, 347 (2023). https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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Reçu : 26 septembre 2022

Accepté : 27 avril 2023

Publié: 24 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1186/s12879-023-08288-8

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